摘要
背景：肾移植受体患者经常出现神经并发症。而缺血性脑卒中、脑出血或高血压性脑病通常是由于移植前的血管病变引起的，其它的脑部疾病如中枢神经系统感染、原发性脑瘤和药物诱导的神经*性，可能作为移植后必要的免疫抑制治疗的后果而出现。
病例报告：我们在此报告一个年轻的肾移植受体患者的不寻常的临床病程，在两个月的时间内，由于血栓性微血管病引起爆发丛集性、坏死性脑损害。
结论:器官移植受体患者的脑缺血应考虑到血栓性微血管病变。
关键词:脑梗死、肾移植、微血管病
Background背景移植后神经系统并发症通常多见包括免疫抑制治疗所促发的感染和肿瘤。震颤及周围神经病常与钙调磷酸酶抑制剂治疗有关。严重的钙调磷酸酶抑制剂相关副作用发生在10%的患者中，大多数情况下，在减药或停药后可逆转。这些症状包括反应能力下降，幻觉，妄想，癫痫，皮质盲和卒中样发作。少见情况下，钙调磷酸酶抑制剂相关的神经*性表现为所谓的“可逆性后部白质脑病”(RLPS)。
Casepresentation病例描述
25岁白人男性患者，周身疲惫、进行性遗忘2个月，左侧肢体无力1周入院。既往史：12年前，由于局灶节段性肾小球硬化症导致终末期肾功能衰竭行肾移植，长期高血压控制良好，过去几个月控制在/85mmHg左右，既往诊断过轻度全血细胞减少，推测由于药物*性引起骨髓再生不良。入院时的治疗包括环孢素A35mgb.i.d，强的松7.5毫克，缬沙坦mgb.i.d和每两周40μg阿法达贝泊汀。入院时动脉血压为/90mmHg，体温正常。左侧肢体的肌力轻度下降（4+）。初始化验白细胞减少，血小板轻度减少，血红蛋白浓度为11g/dl，C反应蛋白正常（见表1）。血清肌酐为μmol/L（相当于eGFR47ml/min），与前几年的值一样。目前及以前的乳酸脱氢酶均正常（U/l）。
表1临床过程中的试验数值
数据
4周前
入院时
死亡前
血红蛋白(g/dl)
11
11.1
8.8
白细胞数（﹡/μl）
3.9
0.7
4.0
血小板（﹡/μl）
15
肌酐(mol/l)
CRP(mg/l)
6
4
4
LDH(U/l)
环孢霉素A(g/l).
64
15
15
头颅MRI显示右侧颞顶叶、丘脑病变（图1A）。相应地，磁共振血管造影显示右侧大脑中动脉血流信号缺失（图1B）。经食管超声心动图排除心脏血栓栓塞。通过多普勒超声和磁共振血管造影，排除了颅外供血动脉闭塞性疾病、血管炎和动脉瘤以及主动脉病变。抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体，抗心磷脂抗体，冷球蛋白/HCV和HIV感染结果阴性，进一步排除了血管炎，开了阿司匹林，病人出院。
图1脑病变的MR成像。(A)初始脑MRI显示右侧颞顶叶和丘脑的不同时期的病变。(B)MRA显示右大脑中动脉血流信号缺失。
四周后，他由于精神萎靡和缄默再次入院，此次入院时，白细胞减少进展到/μl，血红蛋白浓度为11.1g/dl和血小板计数为20万/μl。血清肌酐是μmol/L，环孢霉素A谷浓度(质谱分析法;LC-MS/MS)低于检出限(15μg/l),骨髓检查发现造血发育不良、成熟障碍。脑电图显示左额颞叶间歇性的节律性δ活动，无癫痫放电。脑脊液(CSF)病*学包括(CMV，HSV，VZV，EBV，肠病*和JCV)正常。此外，CRP复查结果阴性及体温正常不支持感染过程。
第5天患者出现了双眼失明，并在其后2日内出现了中到重度的意识障碍（GCS8）。在出现这些症状时，暂停环孢霉素A。随后MRI检查显示左侧丘脑、双侧枕叶出现新的缺血性病灶。脑活检的组织学表现为广泛坏死、小动脉玻璃样变性。无血管炎，炎性，感染表现（CMV，HSV，VZV，EB病*和JCV检查阴性），未发现肿瘤。在接下来的2天里，病人的高血压越来越严重，收缩压值超过mmHg。脑活检3天后，血小板计数迅速下降到/μL。未见裂红细胞，ADAMTS-13活性和补体C3c，C4和CH50补体滴度正常，但乳酸脱氢酶升高至U/L。头颅CT扫描（图2）显示在后循环区域双侧梗死病灶。为治疗高血压，病人被转至ICU进行抗高血压治疗，在ICU患者进一步发展为脑干脑梗死后死亡。尸检结果显示脑、肺和移植的肾内播散性血栓性微血管病（图3）
图2在病程晚期，头CT扫描显示后循环区域又出现了双侧梗死灶。
图3血栓性微血管病变的尸检诊断血管内血栓由箭头表示。A:移植肾脏的肾小球前动脉;B:脑组织的小动脉;小血管内血栓(C)及较大动脉的血栓(D)肺部血管。PAS色(A,B)，HE染色(C,D)，放大x。
Conclusionsandconsent总结肾移植受体患者急性脑缺血的患病率估计为8%。对于这个年轻的病人，因为缺乏相关风险因素，动脉硬化性血管疾病或高血压脑病不太可能是其原因。动脉血栓栓塞也明确排除在外。移植后中枢神经系统感染，约占所有脑并发症的40%，大多发生在移植后的前24个月，本患者感染症状并不明显，虽然钙调磷酸酶抑制剂已成为神经系统症状和疾病的常见原因，25%至59%的移植患者受累，这些患者中通常未见严重梗死。本患者以前的环孢菌素谷水平一直非常低，并且停止环孢素A治疗后临床症状没有好转。虽然如此，这并不完全排除环孢素A所致的血管损伤，因为引起症状的必要条件似乎不是钙调磷酸酶抑制剂的高水平，另外本患者的药物停止可能已经太晚了，不能改变患者的病程。
由于环孢菌素A可能导致的另一个并发症是血栓性微血管病（TMA）。zarifian等人的一项研究回顾性分析例TMA患者，TMA是14%的肾移植术后患者发生肾功能不全的原因，其中92%采用了环孢素A治疗。值得注意的是，环孢素A换为他克莫司的患者中，有81%的患者挽救了移植肾的功能。TMA的发病时间差异大，可发生在移植后的第4天到天，提示在一些患者中，除了环孢素A可能还有其他促成因素。TMA肾外受累还未见相关报道。该患者死后的组织病理学检查表明TMA在大脑、肺和移植肾均有累及。我们的病人早期诊断TMA受阻，因为以往活检没有报道TMA是脑组织坏死的原因。先前存在的轻度全血细胞减少及伴有溶血的血栓性微血管病的明显征象被忽视而错过准确诊断，直至发生大的脑部损害。此外，在我们的病人中，过去关于他原发肾脏疾病的病史中没有的TMA线索，在他死前两年的异体移植肾活检，以及他的家族中均没有相关线索。一直没有腹泻，我们并没有把感染性溶血尿*症综合征包括在我们的鉴别诊断中。不幸的是，我们不可能在这样短的病程中进行彻底的基因分析来确定非典型溶血尿*综合征是否是TMA的致病因素。虽然C3c，C4和CH50补体滴度在检查时正常。
本病例强调TMA可以无声无息的发生在移植治疗的没有典型症状如严重的血小板减少症或伴有严重贫血和肾功能障碍的溶血性尿*症综合征患者中。早期干预可能改变本例患者的病程。虽然没有证据表明环孢素A是致病原因，但迅速停药可能是有益的。血浆置换是治疗TMA的主要手段。据报道，在已知存在非典型溶血性尿*症综合征风险患者中，早期进行血浆置换可以改善移植结局。近年来，在这种病人中，无论有无血浆置换治疗，eculizumab已表现为一种有效的治疗方法。然而，在此处我们的患者不得不考虑TMA伴可能潜在诊断不典型溶血性尿*症，患者脑梗死严重，排除了这种治疗相关改善的可能。
（全文终）
编辑：李会琪
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